Recettore della Vitamina D (VDR): polimorfismi Fok1, BsmI, e TaqI  

La Vitamina D promuove l’assorbimento intestinale e renale del calcio ed è indispensabile per lo sviluppo ed il mantenimento della massa ossea. La vitamina D è anche coinvolta nei processi di controllo della proliferazione e della differenziazione cellulare, nonchè nella immuno-modulazione. Nel sistema immunitario, ad esempio, la vitamina D promuove la differenziazione dei monociti ed inibisce la proliferazione dei linfociti attraverso l’increzione di citochine come IL-2 , l’IL12 e l’ interferon ”“γ. In alcuni tipi di cellule di carcinoma, la vitamina D ha dimostrato un’attività antiproliferativa.

Gli effetti della Vitamina D sono mediati dal suo recettore nucleare (VDR), che forma un complesso eterodimerico con il recettore dell’acido retinoico ed interagisce con i fattori di trascrizione. VDR (12q12-14) codifica per una proteina di 427 aminoacidi (aa), che regola il trasporto e l’omeostasi del calcio ed è stato proposto come il locus a maggior effetto genetico sulla BMD negli studi di associazione. Sono presenti diversi siti polimorfici nella regione 3’ del gene umano VDR identificati dalle endonucleasi di restrizione TaqI e BsmI, ed un’altra variante polimorfica, riconosciuta da FokI, a livello del presunto codone di inizio della trascrizione nell’esone 2. Gli alleli vengono rispettivamente chiamati T-t, B-b e F-f: le lettere minuscole identificano la presenza del sito di restrizione e le lettere maiuscole indicano l’assenza di tale sito. Tali polimorfismi possono condizionare la risposta a vari componenti dietetici con possibili rischi di sviluppo di patologia.

È ormai ampiamente dimostrato un coinvolgimento funzionale degli alleli del VDR nell’omeostasi del calcio e nella mineralizzazione dell’osso. Gli studi iniziali hanno consentito di riscontrare l’interazione tra il gene del VDR, l’assorbimento di calcio e i livelli di calcio nella dieta. Le variazioni alleliche del gene VDR spiegano per il 70% gli effetti genetici sulla densità ossea.

Il polimorfismo Fok1 consiste in una sostituzione nucleotidica T-C a livello del codone di inizio della traduzione del gene VDR (ATG®ACG). Tale polimorfismo determina la traslazione di tre aminoacidi dal sito d'inizio della traduzione del gene con conseguente alterazione della relativa proteina, mancante di tre aminoacidi. Il nucleotide T viene anche definito allele f, mentre il nucleotide C viene definito allele F. La combinazioni di questi alleli puo produrre i genotipi ff (TT), Ff (CT) e FF (CC). Il genotipo FF (forma corta) provoca un aumento dell’attivazione della trascrizione. Il genotipo ff è stato associato ad una bassa BMD lombare in donne Ispano-Americane in età postmenopausale, Giapponesi, Nordamericane e Italiane.

Anche i fattori ambientali, come l’assunzione di calcio giornaliero, possono modulare gli effetti dei genotipi di FokI sulla BMD. I risultati ottenuti da tutti questi studi di associazione mostrano come i polimorfismi di VDR da soli non siano marcatori genetici utili per assegnare il rischio di Osteoporosi, sebbene risultino molto utili per spiegare la variabilità della BMD osservata nella popolazione.

Il polimorfismo BsmI, localizzato nell’introne 8 del gene VDR e consistente in una variazione nucleotidica A-G, è associato invece alla variazione della stabilità del trascritto e ad una diminuzione dei valore della BMD. Il nucleotide A viene anche definito allele B, mentre il nucleotide G viene definito allele b. La combinazioni di questi alleli puo produrre i genotipi BB (AA), Bb (AG) e bb (GG).I valori di densità più elevati sono risultati a carico dell’allele b, mentre il meno frequente allele B è risultato associato con valori di BMD inferiori. Quindi il genotipo BB predisporrebbe ad un basso livello di massa ossea. Inoltre, alcuni studi hanno dimostrato che il genotipo BB predispone ad un ridotto assorbimento di calcio a livello intestinale.

Il polimorfismo TaqI, localizzato nell’esone 9 del gene VDR, a livello del codone 352, consiste in una variazione nucleotidica T-C. . Il nucleotide T viene anche definito allele T, mentre il nucleotide C viene definito allele t. La combinazioni di questi alleli puo produrre i genotipi TT (TT), Tt (TC) e tt (CC).Tale polimorfismo è stato associato ad un aumento del turnover delle cellule ossee con conseguente aumento del rischio di una ridotta BMD ed osteoporosi.

Diverse altre patologie sono state correlate alla associazione con i suddetti  polimorfismi nel gene VDR, tali da poter influenzare l’espressione o la funzione della proteina. In particolare, tali polimorfismi (Fok1, BsmI, e TaqI), possono condizionare la risposta a vari componenti dietetici con possibili rischi di sviluppo di patologia. In letteratura sono noti alcuni lavori che correlano l’associazione del polimorfismo VDR Fok1 con il genotipo FF, con il rischio di sviluppo del carcinoma del colon, in rapporto all’apporto di calcio e grasso nell’alimentazione. In particolare, è stato evidenziato come, sebbene il calcio o il grasso alimentari non correlano normalmente con il rischio di sviluppo di carcinoma del colon nei soggetti con genotipo FF, in quelli con genotipo a combinazione allelica multipla ff/Ff, un diminuito apporto del calcio o del grasso nell’alimentazione aumenterebbe tale rischio. Per individui con genotipo ff e dieta povera di grasso e calcio, il rischio di sviluppo del carcinoma del colon era di circa 2.5 volte maggiore rispetto agli altri. Morrison et al. (1994) 367(6460):284-7. Arai (1997) J Bone Miner Res 12, 915