CYP2C19

Durante la prima fase (fase I) del metabolismo dei farmaci i citocromi P-450 aumentano le loro caratteristiche idrofile. Il processo della fase I può portare, a secondo del tipo di farmaco, sia ad un metabolita farmacologicamente attivo (es: fenitoina) che inattivo (es: omeprazol).

Il citocromo 2C19, uno dei membri della famiglia dei citocromi P-450, è responsabile del metabolismo di circa il 5-10% dei farmaci attualmente in commercio, tra cui i più importanti sono alcune benzodiazepine, omeprazol (anti-acidità) e fenitoina (anti-epilettico), citalopram, clomipramina, diazepam, propranololo, omeprazolo, gli antidepressivi triciclici, anti-malarici, barbiturici e farmaci anti-tumorali.

Il metabolita principale del Clobazam (principio attivo dell’Urbanyl^®) viene metabolizzato dal CYP2C19. Alcuni studi hanno dimostrato che la presenza di un solo allele mutato aumenta dalle 10 alle 27 volte il rapporto fra Ndesmethylclobazam (metabolita principale del farmaco) e clobazam nel plasma (N-CLB/CLB) rispetto ad un individuo che non presenta il polimorfismo su nessuno dei due alleli. La conseguenza dell’accumulo di metabolita/principio attivo nel sangue è un aumento degli effetti collaterali e della tossicità.

Il gene CYP2C19 può presentare dei polimorfismi che lo rendono meno attivo nei confronti dei farmaci, dando origine a differenze inter-individuali in risposta all’azione degli stessi. Nel contesto del trattamento, queste variazioni possono influenzare la corretta determinazione della dose iniziale di molti farmaci. Dando luogo sia ad un’overdosaggio che ad un’incapacità di mantenere l'efficacia terapeutica. Nel caso di individui cosiddetti “poor metabolizer” (PM), la reazione di idrossilazione avviene più lentamente rispetto agli individui normali, portando ad un accumulo tossico del farmaco, oppure rallentando gli effetti benefici di quei farmaci che necessitano di essere attivati per agire. Esistono diversi polimorfismi che diminuiscono l’attività di questo citocromo rendendo l’individuo PM, ma il più importante è il CYP2C19*2 (rappresentato dal 4,25% della popolazione generale). La conoscenza di questi polimorfismi è utile nella scelta del tipo di farmaco oppure nel dosaggio dello stesso, per ottenere il miglior effetto terapeutico e evitareo spiacevoli effetti secondari.

Epidemiologia

Mutazioni nel gene per il CYP2C19, che danno origine ad un metabolismo farmacologico alterato, sono state trovate nel 18-23% degli asiatici, nel 10-20% degli Afro-americani e nel 2-5% dei caucasici. Nelle popolazioni caucasiche il 5% della popolazione è PM; in particolare l’85% dei PM è omozigote per il polimorfismo CYP2C19*2, il restante 15% si suddivide fra le altre diverse mutazioni presenti sul gene del CYP2C19 (dal 3 all’8).

Polimorfismi investigati:

Con il presente test di genotipizzazione vengono genotipizzati 11 alleli del gene CYP2C19, comprendendo oltre il 98% delle varianti alleliche conosciute per questo gene.

CYP2C19 allele nomenclature database  http://www.imm.ki.se/CYPalleles/cyp2C19.htm

L’allele *1 del gene CYP2C19 determina un’attività enzimatica normale; soggetti omozigoti per quessto allele sono metabolizzatori estesi (EM). Gli alleli *2,*3, *4, *5, *6, *7, *8, *9, *10, *11,  contribuiscono a determinare un’attivita’ enzimatica ridotta o assente (metabolizzatori lenti ”“ PM).

I polimorfismi che determinano gli alleli CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*4, CYP2C19*5, CYP2C19*6 e CYP2C19*7 si riscontrano in oltre il 98% dei PM. Gli alleli più comuni sono il CYP2C19*2 (75-85% degli asiatici e circa il 15% degli europei e degli afro-americani), ed il CYP2C19*3 (6-10% degli asiatici, raro negli europei ed afro-americani).

Interpretazione dei risultati

La genotipizzazione dei sopra elencati alleli permette la discriminazione di 3 categorie di pazienti:

• metabolizzatori lenti (Poor Metabolizer - PMs): sono pazienti che presentano una mutazione in entrambi gli alleli del gene, cioe’ presentano due alleli non funzionali del gene CYP2C19 (es. *2 - *3 oppure *2 - *2). I PM sono persone con deficienze nel metabolismo che quindi hanno una capacità d’attivazione dei farmaci estremamente ridotta o assente, o presentano una ridotta capacità metabolica per numerosi composti. I PM tenderanno ad accumulare o ad eliminare più lentamente i substrati o i farmaci che sono maggiormente metabolizzati dal CYP2C19, avranno quindi una maggiore concentrazione a livello ematico del farmaco e generalmente un maggior effetto, a parità di dosaggio, rispetto ad individui che possiedono le forme funzionali dell’enzima. I metabolizzatori lenti sono più frequentemente esposti ad effetti indesiderati se trattati con dosi standard di questi composti.
• metabolizzatori intermedi (Intermediate Metabolizer - IM) sono pazienti portatori in eterozigosi di una mutazione, cioe’ presentano un allele normale del gene CYP2C19 ed uno non funzionale (, es. *1 - *2) e possono richiedere, per conseguire un’azione terapeutica ottimale, un dosaggio farmacologico inferiore alla norma.
• metabolizzatori estesi (Extensive Metabolizer - EMs): sono persone dotate di un normale metabolismo farmacologico. Di solito presentano due alleli del gene funzionali (es. *1 - *1) o un’allele funzionale ed uno parzialmente attivo (es. *1 - *9).

NOTE: Il presente test genetico non ricerca mutazioni diverse da quelle elencate nella tabella di cui sopra e, sebbene permetta di diagnosticare oltre il 98% dei PM, non consente di evidenziare tutte le mutazioni che dimunuiscono l’attivita del gene CYP2C19 o che lo rendono inattivo. Per cui, un’assenza di una mutazione o polimorfismo non garantisce che il paziente presenti un fenotipo PM o IM.

Raccomandazioni sul dosaggio

Nel contesto del trattamento, le  mutazione del gene CYP2C19 possono influenzare la corretta determinazione della dose terapeutica iniziale di molti farmaci. Per i farmaci con un ristretto profilo terapeutico e con curva dose-risposta ripida, questo deficit può dare luogo sia ad un’overdosaggio che ad un’incapacità di mantenere l'efficacia terapeutica.

Per i pazienti a cui e’ stato evidenziato un profilo metabolico alterato (PM, IM, UM), quindi, si raccomada un attento monitoraggio dell’effetto terapeutico dei farmaci somministrati. Si rammenta che i pazienti che presentano deficienze nel metabolismo, possiedono una capacità d’attivazione dei farmaci estremamente ridotta o assente, ed hanno una ridotta capacità metabolica per numerosi composti. Questi pazienti tenderanno ad accumulare o ad eliminare più lentamente i substrati o i farmaci e avranno quindi una maggiore concentrazione a livello ematico del farmaco e generalmente un maggior effetto, a parità di dosaggio, rispetto a soggetti che possiedono le forme funzionali dell’enzima. Essi sono inoltre più frequentemente esposti ad effetti indesiderati se trattati con dosi standard di questi composti. Tali pazienti, quindi, per conseguire un’azione terapeutica ottimale, possono richiedere un dosaggio farmacologico inferiore alla norma.

Un fattore che complica la correlazione genotipo fenotipo e’ il fatto che molti farmaci possono ridurre o aumentare l’attivita’ catalitica del CYP2C19. Di conseguenza, un paziente puo’richiedere una maggiore riduzione del dosaggio del farmaco rispetto a quella prevista, basata sul genotipo del paziente. Quindi e’ molto importante interpretare i risultati del test nel contesto della somministrazione contemporanea di altri farmaci.

Inoltre l’attivita’ del CYP2C19 dipende dallo stato funzionale epatico e renale. Tale attivita’ non sembra essere influenzata direttamente dall’eta’; tuttavia essa puo’ apparire alterata a causa di una variazione del flusso sanguigno epatico  o una ridotta eliminazione renale dei metaboliti dovuta all’eta’.

• metabolizzatori lenti (Poor Metabolizer - PMs): Ridurre il dosaggio di circa 20-60 % rispetto alla dose standard. Si raccomanda il monitoraggio dell’attivita’ terapeutica del farmaco per i pazienti PM per confermare che le concentrazioni del farmaco somministrato stiano ricomprese nell’intervallo terapeutico.
• metabolizzatori intermedi (Intermediate Metabolizer - IM): Somministrare i farmaci ad un dosaggio inferiore ed evitare terapie farmacologiche multiple che inibiscono o attivano attraverso lo stesso  pathway.

Per dosaggi specifici si consiglia di consultare il grafico e la tabella adattata da:

Julia Kirchheiner, et al Molecular Psychiatry Feature Review, 9 442-473 (2004), "Pharmacogenetics of antidepressants and antipsychotics: the contribution of allelic variations to the phenotype of drug response," una meta analisi di ricerche pubblicate dal 1970 al 2003 sull’importanza degli effetti farmacogenetici dei geni  CYP 2D6 e CYP 2C19 su 36 antidepressivi e antipsicotici.

Tabella 4: Dose Adjustment for CYP2C19

Farmaci metabolizzati attraverso l’attività del gene CYP2C19

Questa lista non include tutti i farmaci in commercio ed ha soli fini esemplificativi.

Substrati del citocromo P-450 2C19

Substrates refers to drugs that are either activated or deactivated by the pathway.

Inibitori del citocromo P-450 2C19

Inhibitors refers to drugs that reduce the ability of the pathway to process drugs. Co- admin istration will decrease the rate of metabolism of drugs through the metabolic pathway listed, increasing the possibility of toxicity.

Induttori del citocromo P-450 2C19

Inducers refers to drugs that increase the activity of a pathway. Co- admin istration increases the rate of excretion for drugs metabolized through the pathway indicated, reducing the drug's effectiveness.