CYP1A2

 Il citocromo CYP1A2 o 1A2, uno dei membri della famiglia dei citocromi P-450, e’ un enzima del fegato altamente polimorfico ed e’ responsabile del metabolismo di circa il 5-10% dei farmaci attualmente in uso clinico, tra cui i più importanti sono alcune clozapine, imipramine, caffeine, fluvoxamine, paracetamol, phenacetin, theophylline e tacrine. CYP1A2 inoltre e’ coinvolto nell’attivazione metabolica di alcune amine aromatiche e quindi espleta un ruolo primario nella carcinogenesi da tossine chimiche, come quelle trovate nel fumo da sigaretta. Alcuni studi sul metabolismo CYP1A2-dipendente della caffeina o  phenacetin hanno dimostrato che quest’enzima e’ espresso a vari livelli nel fegato tra differenti individui, suggerendo un controllo polimorfico dell’attivita’ enzimatica. Esiste una considerevole variabilita’ nell’attivita’ metabolica del CYP1A2 dovuta a fattori genetici, ambientali e ad interazioni tra farmaci. CYP1A2 puo’ essere sia indotto che inibito da molti farmaci e interazioni farmaco-cibo. I Fluoroquinoloni, per esempio, sono metabolizzati dal CYP1A2 ed inoltre  inibiscono la sua attivita’ enzimatica. Questo previene il metabolismo di principi attivi presenti contemporaneamente, quali la teofillina e la caffeina, causanti eccessivi effetti collateral sul sistema nervoso e stimolazioni cardiache. Al contrario, il fumo induce CYP1A2, causando un incrementato metabolismo di substrati del CYP1A2 con conseguente risposta farmacologia a dosi sub-terapeutiche. Variazione nel livello di attivita’ del CYP1A2 puo’ determinare un aumento o una diminuzione della capacita’ di attivare i substrati.

Il gene CYP1A2 può presentare dei polimorfismi che lo rendono piu’ o meno attivo nei confronti dei farmaci, dando origine a differenze inter-individuali in risposta all’azione degli stessi. Nel contesto del trattamento, queste variazioni possono influenzare la corretta determinazione della dose iniziale di molti farmaci. Dando luogo sia ad un’overdosaggio che ad un’incapacità di mantenere l'efficacia terapeutica.

Epidemiologia

Mutazioni nel gene per il CYP1A2, che danno origine ad un metabolismo farmacologico alterato, sono state trovate nel 39 - 47%  dei soggetti (Caucasici, Giapponesi, Egiziani).

Polimorfismi investigati:

 Con il presente test di genotipizzazione vengono genotipizzati 11 alleli del gene CYP1A2, comprendendo oltre il 98% delle varianti alleliche conosciute per questo gene.  

 CYP1A2 allele nomenclature database http://www.imm.ki.se/CYPalleles/cyp1a2.htm

L’allele CYP1A2*1A del gene determina un’attività enzimatica normale; soggetti omozigoti per quessto allele presentano una induzione normale. Nell’ambito dell’allele CYP1A2*1 sono stato identificati due importanti polimorfismi che determinano variazioni funzionali dell’attivita’ enzimatica del CYP1A2: l’allele CYP1A2*1C, che e’ il risultato di una mutazione puntiforme (-3860 G>A) ed e’ associato a una diminuita attivita’ metabolica rispetto all’allele normale CYP1A2*1A; l’allele CYP1A2*1F, che e’ il risultato di una mutazione puntiforme (-163 C>A) ed e’ associato ad una aumentata induzione, particolarmente nei fumatori.

La distribuzione dei genotipi CYP1A2 e’ la seguente: 1F/*1F ~ 46 %; *1A/*1F  ~ 44%; *1A/*1A ~ 10%, indicando che un’aumento dell’inducubilita’ rappresenta il piu’ comune fenotipo.

Interpretazione dei risultati

La genotipizzazione dei sopra elencati alleli permette la discriminazione di 3 categorie di pazienti:

·                    Induzione ridotta: sono pazienti che presentano una mutazione in entrambi gli alleli del gene, cioe’ presentano due alleli non funzionali del gene CYP1A2 (es. *1C - *1C) oppure un’allele funzionale ed uno non funzionale (es. *1A - *1C). Questi pazienti presentano un livello di induzione in presenza di un induttore che e’ inferiore alla norma.

·                    Iperinduzione: sono pazienti che mostrano un livello di induzione, in presenza di un induttore, superiore alla norma (circa il 40% maggiore rispetto ai pazienti con fenotipo induzione normale). Tali pazienti presentano uno o due alleli normale CYP1A2*1A e possono richiedere un dosaggio maggiore di substrati CYP1A2 a causa di una maggiore attivita’ metabolica in presenza di un induttore.

·                    Induzione Normale: sono persone dotate di un normale induzione dell’attivita’ metabolica in presenza di un induttore. Di solito presentano due alleli del gene CYP1A2 funzionali (es. *1A - *1A).

NOTE: Il presente test genetico non ricerca mutazioni diverse da quelle elencate nella tabella di cui sopra e non consente di evidenziare tutte le mutazioni che dimunuiscono l’attivita del gene CYP1A2 o che lo rendono inattivo. Per cui, un’assenza di una mutazione o polimorfismo non garantisce che il paziente presenti un fenotipo con una ridotta induzione o iperinduzione.

 Raccomandazioni sul dosaggio

 Nel contesto del trattamento, le  mutazione del gene CYP1A2 possono influenzare la corretta determinazione della dose terapeutica iniziale di molti farmaci. Per i farmaci con un ristretto profilo terapeutico e con curva dose-risposta ripida, questo deficit può dare luogo sia ad un’overdosaggio che ad un’incapacità di mantenere l'efficacia terapeutica.

Il dosaggio di substrati CYP1A2 con un ristretto range terapeutico dovrebbe essere diminuito immediatamente al momento in cui si smette di fumare. Una riduzione giornaliera del dosaggio di circa il 10% fino quarto giorno giorno dopo aver smesso di fumare associata ad un monitoraggio dell’effetto terapeutico del farmaco e’ stato proposto da Faber e collaboratori, Clin Pharmacol Ther. 2004 Aug;76(2):178-84.

 Farmaci metabolizzati attraverso l’attività del gene CYP1A2

 Questa lista non include tutti i farmaci in commercio ed ha soli fini esemplificativi.

 Substrati del citocromo P-450 1A2

Substrates refers to drugs that are either activated or deactivated by the pathway.

 Inibitori del citocromo P-450 1A2

Inhibitors refers to drugs that reduce the ability of the pathway to process drugs. Co- admin istration will decrease the rate of metabolism of drugs through the metabolic pathway listed, increasing the possibility of toxicity.

 Induttori del citocromo P-450 1A2

Inducers refers to drugs that increase the activity of a pathway. Co- admin istration increases the rate of excretion for drugs metabolized through the pathway indicated, reducing the drug's effectiveness.