Timidilato sintasi (TS) e Chemioterapia con 5 fluoro-uracile

 Il 5-fluorouracile (5-FU), il farmaco più utilizzato nel trattamento di alcuni tumori solidi tra cui il tumore alla mammella e al cancro del colon-retto, è convertito a 5-fluoro deossiuridina monofosfato che inibisce la timidilato sintasi (TS).

La timidilato sintasi (TS), enzima che regola la sintesi de novo del DNA, è il bersaglio della 5-fluorodesossiuridina monofosfato, il metabolita attivo del 5- fluorouracile, ed il suo livello di espressione rappresenta il determinante molecolare più importante dell’efficacia clinica di questo farmaco. Precedenti studi in vitro e in vivo hanno mostrato che un basso livello di trascrizione del gene TS a livello del tumore in soggetti con cancro al colon-retto è un fattore predittivo di risposta al trattamento con 5-FU, mentre alti livelli di trascrizione di TS nel tumore correlano con una bassa risposta al trattamento.

Vari polimorfismi del promotore di TS influenzano l’efficienza di trascrizione del gene e conseguentemente i livelli di espressione di mRNA e proteina TS ed è stato dimostrato che il genotipo TS ha un ruolo predittivo dei livelli di espressione del suo prodotto nel tessuto tumorale e conseguentemente della risposta al trattamento con fluoropirimidine.

Il primo di questi polimorfismi, situato a livello della regione enhancer del promotore del gene TS (locus cromosomico 18p11.32),  è rappresentato dalla variazione nel numero di ripetizioni di una sequenza di 28 paia di basi. Pazienti omozigoti per la variante caratterizzata da 3 sequenze ripetute TSER*3 (TSER*3/*3) tendono ad avere una minore probabilità di risposta al trattamento con 5- fluorouracile rispetto a pazienti omozigoti per la variante con 2 sequenze ripetute TSER*2 (TSER*2/*2) o eterozigoti (TSER*2/*3). Inoltre, i pazienti omozigoti TSER*3/*3 risultano avere, in seguito al trattamento con 5-FU, un beneficio inferiore in termini di sopravvivenza rispetto a pazienti portatori dell’allele TSER*2. Questi dati mostrano che il polimorfismo a livello del promotore per il gene TS può influenzare sia la risposta del tumore al trattamento chemioterapico basato su 5-FU, sia la sopravvivenza. L’analisi del genotipo per questo polimorfismo può essere utile da un punto di vista clinico per individuare e selezionare quei pazienti che possono beneficiare maggiormente della chemioterapia a base di 5-FU.

Il secondo è un polimorfismo a singolo nucleotide rappresentato dalla transizione G→C a livello del dodicesimo nucleotide della seconda sequenza ripetuta nell’allele TSER*3 che può abolire l’aumento dell’efficienza trascrizionale indotto da questa variante.

È stato inoltre descritto un terzo polimorfismo rappresentato dalla delezione di 6 paia di basi a partire dal nucleotide 1494 della 3’UTR che è associato ad instabilità e a diminuiti livelli di mRNA del gene TS a livello tumorale, la cui rilevanza clinica deve ancora essere confermata.