Pharmacogenetics: UGT1A1 - UDP-glucorosil-transferasi A1

Pharmacogenetics

UGT1A1 - UDP-glucorosil-transferasi A1

UGT1A1 e Chemioterapia con irinotecan

Recenti evidenze suggeriscono che la farmacocinetica e la tossicità da trattamento chemioterapico con irinotecan risulti essere determinata dalla variabilità genetica a livello della regione TATA box del promotore del gene UDP-glucorosil-transferasi A1 (UGT1A1).

Nella popolazione generale si osservano tre principali genotipi a livello del promotore di questo gene: il genotipo omozigote wild type, caratterizzato da 6 ripetizioni del dinucleotide timidina-adenina e denominato (TA)6/6, il genotipo omozigote mutato con 7 ripetizioni del dinucleotide TA denominato (TA)7/7, e il genotipo eterozigote denominato (TA)6/7 che possiede su un cromosoma l’allele wild type e sull’altro cromosoma l’allele con la ripetizione extra.

L’introduzione del dinucleotide extra determina una diminuizione dell’attività enzimatica con conseguente aumento dei livelli del metabolica attivo dell’irinotecan ed insorgenza di gravi effetti collaterali. In particolare, come recentemente mostrato, tra i pazienti trattati con irinotecan, quelli aventi genotipo (TA)7/7 e (TA)6/7 mostrano una maggiore severità di effetti avversi, tra cui diarrea e neutropenia, rispetto a pazienti con genotipo (TA)6/6. L’analisi del polimorfismo (TA) 6/7 nel promotore del gene UGT1A1 può dunque essere utile da un punto di vista clinico per individuare i pazienti che possono beneficiare maggiormente della chemioterapia con irinotecan.

Mutazioni del gene UGT1A1 investigate
UGT1A1 Allele	Esone/introne	Mutazione	Effetto sulla Proteina	Effetto sull’attività enzimatica
*1		promoter repeat [TA] 6	wild type
*28		promoter repeat [TA] 7		Attività Diminuita
*36		promoter repeat [TA] 5		Attivita’ aumentata
*37		promoter repeat [TA] 8		Attività Diminuita